Быстрая эволюция SARS-CoV-2 через его высокотрансмиссивные варианты (такие, как Omicron) с высокой "устойчивостью" к существующим вакцинам, подчеркивает необходимость разработки терапевтических антител с широкой нейтрализующей активностью. Последовательные вспышки этого заболевания и длительные симптомы делают его серьезной проблемой общественного здравоохранения. Недавно ученые выявили особое антитело, которое может нейтрализовать все формы и суб-варианты SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1. Это антитело дает серьезные надежды в условиях неравного доступа к вакцинам в некоторых частях мира и в борьбе с распространением вируса.
В ответ на пандемию COVID-19 было разработано несколько вакцин, терапевтических антител и противовирусных препаратов, которые в совокупности помогли снизить распространение вируса. Однако постоянное появление новых вариантов с повышенной трансмиссивностью подчеркивает необходимость разработки терапевтических и профилактических мероприятий широкого спектра действия, способных нейтрализовать широкий спектр вирусных вариантов.
Кроме того, циркулирующие в настоящее время суб-варианты омикрон BA.2, BA.2.12.1 и BA.4/BA.5 обладают высокой степенью иммунного ускользания, что делает их менее восприимчивыми к имеющимся в настоящее время вакцинам COVID-19 и частично или полностью устойчивыми к некоторым терапевтическим моноклональным антителам.
Недавно исследователи выявили и клинически оценили антитело, которое широко нейтрализует основные формы коронавируса COVID-19 (SARS-CoV-2), включающие варианты Alpha, Beta, Delta и Omicron. Считается, что оно также эффективно против SARS-CoV-1. Результаты исследования опубликованы в журнале
Антитело, нацеленное на специфический эпитоп вируса
Почти все разрабатываемые нейтрализующие моноклональные антитела нацелены на ведущий гликопротеин SARS-CoV-2, который опосредует проникновение вируса в клетки хозяина. Область-мишень (RBD) позволяет коронавирусу стыковаться с рецептором ACE2, присутствующим на клетках-мишенях. Когда вирус проникает в клетки-мишени, RBD спайк белка вируса, таким образом, действует как ключ, а клеточный рецептор ACE2 - как замок.
Более того, вариант Omicron имеет не менее 15 мутаций на этом уровне, что делает его очень устойчивым к моноклональным антителам и антителам, индуцированным вакцинами. Поэтому команда с кафедры молекулярной биологии Медицинского центра Техасского университета обратила внимание на другие эпитопы — часть антигена, которая распознается рецептором на поверхности соответствующего специфического антитела и может стимулировать выработку этого антитела — для поиска новых антител.
В частности, создание антител, нацеленных на область спайк-белка, было достигнуто путем инокуляции мышам области RBD оригинального (Уханьского) штамма SARS-CoV-2. Технология секвенирования LIBRA (Linking B cell receiver to antigen specificity via sequencing) была использована для выявления антиген-специфических В-клеток памяти, вырабатывающих антитела к вирусу.
ДНК, кодирующая вариабельные области идентифицированных рецепторов В-клеток, была вставлена в основу антитела иммуноглобулина G1 (IgG1) человека для получения химерных антител. Это привело к образованию 27 антител, нацеленных на RBD, и семи антител, не нацеленных на RBD.
Впоследствии тест на нейтрализацию вируса выявил семь антител, эффективных против уханьского штамма SARS-CoV-2. Одно из этих антител (SW186) показало оптимальную эффективность нейтрализации против широкого спектра вариантов SARS-CoV-2, включая Alpha, Beta, Delta, Gamma, Lambda и Mu. Так, введение SW186 мышам после заражения альфа-, бета- или дельта-вариантами SARS-CoV-2 сильно снижало вирусную нагрузку в легких. Кроме того, лечение антителами защитило мышей от потери веса, повреждения легких и инфильтрации легких медиаторами воспаления.
Уникальная схема связывания антитела с антигеном
Криоэлектронно-микроскопический анализ комплекса антитело-антиген показал, что эпитоп, на который нацелено антитело SW186, расположен за пределами мотива связывания RBD. Поэтому данное антитело не связывается с интерфейсом RBD-ACE2.
Эпитоп содержит в себе участок гликозилирования (N343), который важен для проникновения вируса в клетки хозяина и высококонсервативен среди коронавирусов человека. Важно отметить, что область RBD сильно мутирована в вариантах Omicron, что приводит к их иммунной защите от существующих антител. Обнаружение высококонсервативного мотива-мишени позволяет предположить, что эти мутации могут не оказывать существенного влияния на связывание антитела SW186, которое остается эффективным.
![](assets/images/post/6455f89d0f0ee_2454-1.jpg)
Чтобы проверить эту гипотезу на людях, была создана панель человеческих антител путем прививки областей, определяющих комплементарность (CDR), от мышиного SW186. Затем они были протестированы против вариантов Alpha, Beta и Delta. Результаты показали, что большинство из этих человеческих антител нейтрализовали тестируемые варианты с эффективностью, аналогичной оригинальным мышиным антителам SW186. Наконец, авторы также идентифицировали другое антитело, S309, которое также связывается с эпитопом, включающим N343.
Тем не менее снижение нейтрализации новых суб-вариантов Omicron с помощью SW186 и S309 указывает на то, что вирус все еще может генерировать новые формы, которые избегают нейтрализации антителами. Дальнейшая инженерия, основанная на структуре SW186, может привести к разработке антител, которые будут более широко эффективны против нынешних и будущих вирусов SARS.